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Erschienen am: 01.07.2013

Neuroendokrine Tumoren der Lunge (Lungen-NET)

Die Lunge ist nach dem Dünndarm der zweithäufigste Entstehungsort neuroendokriner Tumoren (NET). Man unterscheidet vier Tumortypen, deren biologisches Verhalten sehr unterschiedlich sein kann.

Neuroendokrin­e Tumor­en (NET) der Lunge gehören zu den seltenen Erkrankungen. Sie machen nur etwa 1–2 % aller Lungenkrebsdiagnosen bei Erwachsenen aus.
NET der Lunge werden auch als Bronchopulmonale neuroendokrin­e Tumor­en bezeichnet und entsprechend mit BP-NET oder Lung-NET abgekürzt.[3]

Häufigkeit von Lung-NET

Etwa 25 % aller NET treten im bronchopulmonalen System auf, also in der Lunge, der Luftröhre oder den Bronchien. Pro Jahr erkranken weltweit 0,2–2 von 100.000 Einwohnern neu. Die Fallzahlen sind in den letzten Jahren stark angestiegen, was vor allem mit den verbesserten Diagnoseverfahren zusammenhängt.
NET der Lunge treten bei Frauen häufiger auf als bei Männern. Das durchschnittliche Alter der Patienten bei Diagnosestellung liegt bei 45 Jahren. [3]

Welche Typen von Lung-NET gibt es?

Nach der Weltgesundheitsorganisation (WHO) werden folgende Typen von Lung-NET unterschieden [3]:

  • das kleinzellige Lungenkarzinom; auch: kleinzelliges Bronchialkarzinom (engl. small cell lung carcinoma, abgekürzt: SCLC); häufigster neuroendokriner Lungentumor
  • der typische Karzinoidtumor (engl. typical carcinoid, abgekürzt: TC)
  • der atypische Karzinoidtumor (eng. atypical carcinoid, abgekürzt: AC)
  • das großzellige neuroendokrine Karzinom (engl. non-small cell lung carcinoma neuroendocrine carcinoma, abgekürzt: LCNEC); ca. 10 % aller Lung-NET [3]
  • die diffuse idiopathische neuroendokrine Zellhyperplasie (DIPNECH), die als Vorstufe eines Lungen NET gilt


Diese Tumor­typen unterscheiden sich sowohl in ihrem feingeweblichen Aufbau (histologisch) als auch in ihrem biologischen Verhalten. Die typischen Karzinoide z. B. wachsen eher langsam und bilden selten Tochtergeschwülste (Metastase­n). Das großzellige neuroendokrine Karzinom ­und das kleinzellige Bronchialkarzinom wachsen hingegen schneller und bilden früh Metastasen. [3]

Wie machen sich Lung-NET bemerkbar?

Lung-NET können sich z. B. durch Husten, wiederkehrende Lungenentzündungen und Aushusten von bluthaltigem Sekret bemerkbar machen. Zum Teil haben die Patienten Fieber, klagen über Schmerzen im Oberkörper oder leiden unter Atemnot. [3] Die Symptom­e sind allerdings nicht spezifisch für NET, das heißt, sie können auch bei anderen gut- oder bösartigen Erkrankungen der Lunge vorkommen. In mehr als der Hälfte der Fälle zeigen sich sogar gar keine Symptome.[4]

Beschwerden, die durch vom Tumor gebildete Hormon­e ausgelöst werden, sind bei Lung-NET eher selten. In weniger als 5 % der Fälle kommt es zu einem Karzinoid-Syndrom. [6]

Gibt es Risikofaktoren für Lung-NET?

In den meisten Fällen lässt sich kein auslösender Faktor für die Entstehung eines Lung-NET feststellen. Eine Ausnahme bildet das kleinzellige Bronchialkarzinom, der häufigste Lungentumor. Risikofaktoren für einen solchen Tumor sind rauchen (auch passiv) oder das natürlich vorkommende, radioaktive Edelgas Radon [7] In 15 % der Fälle kommen Lung-NET im Rahmen eines erblich bedingten MEN1-Syndrom­s vor. [3]

Wie werden Lung-NET diagnostiziert?

Die verschiedenen diagnostischen Maßnahmen bei Lung-NET, zielen zunächst darauf ab, das Vorliegen eines Tumors in der Lunge nachzuweisen. Hierfür spielen vor allem bildgebende Verfahren wie Röntgen, Ultraschall, Computertomographie oder Magnetresonanztomographie und Lungenspiegelung eine wichtige Rolle [7, 9].

Um festzustellen, um welche Art von Tumor es sich handelt, wird in aller Regel eine Gewebeprobe entnommen werden. Dies kann z. B. im Rahmen einer Lungenspiegelung (Bronchoskopie) geschehen. Besteht der Verdacht auf einen neuroendokrin­en Tumor der Lunge, können auch Blutuntersuchungen Hinweise liefern. Wichtigster Wert ist das Chromogranin A (CgA). Erhöhte Werte von Chromogranin A lassen sich allerdings vor allem dann nachweisen, wenn der Tumor bereits Tochtergeschwülste gebildet hat. Für eine Frühdiagnostik ist Chromogranin deshalb eher ungeeignet, es wird aber für die Verlaufskontrolle eingesetzt. [9]

Wie werden Lung-NET behandelt?

Die Behandlung eines Lungen-NET sollte idealerweise in einem ENETS-Zentrum erfolgen. In diesen spezialisierten Zentren arbeiten Experten aus verschiedenen Fachgebieten wie z. B. Radiologie, Chirurgie und Endokrinologie eng zusammen und ermöglichen so eine optimale Behandlung auf dem aktuellen Stand der Wissenschaft. Die Entscheidung über die individuelle Therapie erfolgt meist durch ein interdisziplinäres Team in einer sogenannten „Tumorkonferenz“. Hierzu gehören z. B. Radiologen, Chirurgen, Internisten und Pathologen.

Die Operation

Angestrebt wird immer eine operative Entfernung des Tumors, denn sie ist die einzige Möglichkeit, die Erkrankung zu heilen. Ziel der Operation ist es, den Tumor vollständig zu entfernen und dabei so viel gesundes Lungengewebe wie möglich zu erhalten. Naheliegende Lymphknoten sollten mit entfernt werden, um keine Metastasen zu übersehen. Je weiter fortgeschritten der Tumor ist, umso größer wird der Chirurg den Sicherheitsabstand zum gesunden Gewebe wählen.

Bronchoskopische Entfernung von NET der Lunge

Die Entfernung des Tumors mithilfe des Bronchoskops kann zum Einsatz kommen, wenn der Tumor noch klein ist und keine Lymphknotenmetastasen vorliegen. Die Methode ist sehr schonend für das Lungengewebe und den Patienten. Sie kommt daher zum Einsatz, wenn eine Operation dem Patienten, aufgrund von Vorerkrankungen, nicht zugemutet werden kann.

Behandlung mit Medikamenten

Tumoren, die nicht oder nur teilweise operativ entfernt werden können, können mit Medikamenten behandelt werden. Die Medikamente sind in der Lage Symptome, die durch die Hormonproduktion des Tumors bedingt sind, zu lindern und dadurch die Lebensqualität des Patienten zu verbessern. Sie können außerdem das Fortschreiten der Tumorerkrankung aufhalten und in manchen Fällen sogar eine Verkleinerung des Tumors bewirken. Heilen können sie die Erkrankung jedoch nicht.

Da es sich beim NET der Lunge um ein sehr seltenes Krankheitsbild handelt, gibt es für viele Medikamente nicht genügend Daten, um für die Behandlung zugelassen zu werden. Dennoch werden in vielen NET-Zentren/ ENETS-Zentren auch Methoden eingesetzt die noch keine offizielle Zulassung haben. Man hofft also, dass Medikamente, die bei anderen Tumorarten gute Erfolge gezeigt haben, auch bei Lungen NET-Patienten wirksam sind. Dies ist immer eine Einzelfallentscheidung, die von Ihnen und den behandelnden Ärzten gemeinsam getroffen werden muss.

Neue Medikamente werden häufig im Rahmen von Studien getestet. Durch die Teilnahme an einer Studie tragen Sie als Patient zur Weiterentwicklung der Therapie bei und erhalten innovative Medikamente vor der eigentlichen Zulassung.

Evidenzbasierte Behandlungsmöglichkeiten bei NET der Lunge

mTOR-Inhibitoren: Blockade von Signalwegen in den Zellen

Ein zentrales Thema der Krebsforschung ist derzeit die Entwicklung sogenannter zielgerichteter Therapien („Targeted Therapies“), die gezielt an Krebszellen ansetzen. Vertreter dieser Medikamentengruppe sind z. B. sogenannte mTOR-Inhibitoren oder Tyrosinkinasehemmer.

Die Funktionen von Körperzellen werden ebenso wie ihre Vermehrung und ihr Wachstum auf unterschiedlichen Signalwegen innerhalb der Zelle geregelt. Daran beteiligt sind z. B. verschiedene Eiweißstoffe, Energieträger und Ionen. mTOR ist Bestandteil eines Eiweißkomplexes, der eine wichtige Rolle im Signalweg für die Zellteilung spielt. In Tumorzellen kann es zu einer Überaktivierung des mTOR-Signalweges kommen, was eine vermehrte Zellteilung zur Folge hat.

Hier setzen die mTOR-Inhibitoren an: Durch die Blockade von mTOR hemmen sie das Wachstum, die Teilung und den Stoffwechsel der Tumorzellen (Anti-Tumorwirkung). Daneben Tumorzellen auch die Zellen von Blut- und Lymphgefäßen empfindlich auf mTOR-Inhibitoren reagieren, können diese Medikamente auch das Wachstum der Gefäße hemmen, die der Tumor zu seiner Versorgung benötigt (antiangiogene Wirkung). mTOR-Inhibitoren können in Tablettenform eingenommen werden.

Als Nebenwirkungen von mTOR-Inhibitoren können Atemwegsinfekte, Wundheilungsstörungen, Zahnfleischentzündung, Blutarmut und erhöhte Blutfett- und Blutzuckerwerte auftreten.

Nicht zugelassene Behandlungsoptionen (off-label)

Im Rahmen von Studien werden in spezialisierten Zentren folgende Behandlungsmöglichkeiten evaluiert und stehen ggfs. in der Zukunft als weitere Therapiemöglichkeiten zur Verfügung.

Künstlich hergestelltes Somatostatin hemmt die Hormonausschüttung

Es gibt weitere Behandlungsmöglichkeiten, welche Eingang in die Therapie von neuroendokrinen Tumoren gefunden haben, jedoch auf einer weniger starken Datengrundlage beruhen. Diese Behandlungsoptionen werden im folgenden Abschnitt näher beleuchtet. Künstlich hergestelltes Somatostatin hemmt die Hormonausschüttung Das körpereigene Hormon Somatostatin wird im Hypothalamus gebildet, einer Region im Gehirn, die als übergeordnete Steuerzentrale des Hormonhaushalts gilt. Es wird außerdem während der Verdauung von den so genannten D-Zellen der Bauchspeicheldrüse ausgeschüttet. Somatostatin hat u. a. eine „antisekretorische Wirkung“, d. h. es hemmt die Hormonbildung in verschiedenen Drüsen des Körpers. Wie oben bereits erwähnt, tragen die meisten NET an ihrer Oberfläche Bindungsstellen (Rezeptoren) für Somatostatin, sodass es auch am Tumor wirken kann.

In der medikamentösen Therapie von NET werden sogenannte Somatostatin-Analoga (griech. analogos = ähnlich, vergleichbar) eingesetzt. Somatostatin-Analoga sind synthetisch hergestellte Medikamente, die in gleicher Weise wie das körpereigene Hormon, aber länger und stärker wirken. Sie können die Beschwerden lindern, indem sie die Hormonausschüttung aus den Tumorzellen hemmen.

Aus Studien bei NET des Magen-Darm-Trakts weiß man, dass die Somatostatin-Analoga auch die Vermehrung der Tumorzellen hemmen und zu einem Wachstumsstillstand führen können. Da keine Studien zu dieser Therapie bei NET der Lunge vorliegen, ist eine Anwendung aktuell nicht zugelassen. Somatostatin-Analoga werden als Spritze unter die Haut (subkutan) oder in einen Muskel (intramuskulär) verabreicht. Die Anwendung erfolgt in der Regel einmal im Monat. Da bekannt ist, dass es unter einer Langzeitbehandlung mit Somatostatin-Analoga zur Bildung von Gallensteinen kommen kann, gehören zu den Kontrolluntersuchungen auch regelmäßige Ultraschalluntersuchungen der Gallenblase.

Chemotherapie

Die Chemotherapie, die bei vielen Tumorerkrankungen eine bewährte und wirksame Behandlungsmethode darstellt, spielt bei NET eine eher untergeordnete Rolle. Eine Chemotherapie ist eine sogenannte zytostatische Therapie, also eine Therapie, die die Zellteilung (Zyto = Zelle) hemmt. Zytostatische Medikamente wirken vor allem auf solche Zellen gut, die sich häufig und schnell teilen. Das trifft häufig auf Tumorzellen zu. Die meisten NET wachsen jedoch sehr langsam, d. h. die Tumorzellen teilen sich nicht so schnell. Sie sprechen deshalb nur in seltenen Fällen gut auf eine Chemotherapie an.

Eingesetzt wird die Chemotherapie vor allem dann, wenn bereits Tochtergeschwülste vorliegen. Hier orientiert man sich an den Therapieprotokollen von häufiger auftretenden Lungentumoren.

Interferon-α bekämpft die Tumorzellen

Interferone sind – wie auch Somatostatin – Substanzen, die natürlicherweise im Körper vorkommen. Ihre Aufgabe ist unter anderem die Bekämpfung von Viren und Tumorzellen. Bei der Behandlung von NET wird das sogenannte Interferon­alpha (IFN-α) eingesetzt.

Es wirkt auf dreierlei Weise im Körper des Patienten:
  • Es blockiert die Zellteilung und wirkt so hemmend auf die Vermehrung von Tumorzellen
  • Es verkürzt die Lebensdauer von Tumorzellen
  • Es verändert die Oberfläche der Tumorzellen so, dass sie von Abwehrzellen des Immunsystems erkannt und angegriffen werden können
Wie die Somatostatin-Analoga wird auch Interferon-α als Injektion verabreicht. Ein Nachteil von Interferon-α ist, dass es sowohl zu Beginn der Therapie als auch dauerhaft relativ ausgeprägte Nebenwirkungen zeigen kann. Hierzu gehören z. B. grippeähnliche Symptome und andauernde Müdigkeit, die so belastend sein können, dass bis zu 20 % der Patienten die Therapie mit Interferon-α abbrechen. Auch Interferon-α ist zur Behandlung des NET der Lunge nicht zugelassen.

Radionuklidtherapie – Strahlenwirkung „vor Ort“

Künstlich hergestelltes und radioaktiv markiertes Somatostatin kann an Rezeptoren auf der Oberfläche von Tumorzellen binden. Diese Tatsache macht man sich auch zu therapeutischen Zwecken zunutze.

Zur Behandlung von NET werden Radionuklide an das synthetische Somatostatin gebunden. Bindet die Substanz an die Somatostatin-Rezeptoren des Tumors, wird das Radionuklid in die Tumorzelle aufgenommen und sendet Strahlung aus. Die Reichweite der Strahlung beträgt allerdings nur einige Millimeter und konzentriert sich so auf die Tumorzellen. Das gesunde Gewebe wird weitgehend geschont. Die radioaktive Substanz wird in der Regel innerhalb weniger Tage über die Nieren mit dem Urin ausgeschieden.

Diagnostik und Therapie mit Radionukliden sind nur an wenigen Standorten verfügbar. Die Herstellung der Radionuklide ist aufwändig und nicht in jeder Klinik sind entsprechende Geräte und Möglichkeiten für die Durchführung der Behandlung vorhanden. Die Kostenübernahme muss im Einzelfall mit der Krankenkasse geklärt werden, da auch diese Therapie in Deutschland nicht zugelassen ist.

Quellen/Literatur: 

[1] Neue Diagnose- und Therapieverfahren bei neuroendokrinen Tumoren Patricia Grabowski, Merten Hommann, Alexander Petrovitch, Richard P. Baum und Dieter, Hörsch http://docplayer.org/14403172-Neue-diagnose-und-therapieverfahren-bei-neuroendokrinen-tumoren.html  (zuletzt besucht am 19.05.2016)
[2] Homepage der Deutschen Krebsgesellschaft: https://www.krebsgesellschaft.de/onko-internetportal/basis-informationen-krebs/krebsarten/definition/lungenkrebs-basis-infos-fuer-patienten.html, (zuletzt besucht am 19.05.16)
[3] Bad Berka GmbH - NET der Lunge, http://zentralklinik.de/unsere-medizin/zertifizierte-zentren/enets-center-of-excellence/informationen-fuer-aerzte/net-der-lunge.html, (zuletzt besucht am 19.05.16)
[4] Krebszentrum Nord – CCC SOP Neuroendokrine Tumore (Stand: 29.09.2009), http://www.innere1.uni-luebeck.de/klinik/net-zentrum/pdf/sops-net-ccc-9-09.pdf (zuletzt besucht am 19.05.16)
[5] Lungenärzte im Netz, www.lungenaerzte-im-netz.de/lin/linkrankheit/show.php3?p=5&id=100&nodeid=22, (zuletzt besucht am 19.05.16)
[6] Uni Heidelberg, http://www.klinikum.uni-heidelberg.de/Somatostatin-Rezeptor-Szintigraphie.389.0.html (zuletzt besucht am 19.06.16)
[7] Krebsinformationsdienst (http://www.krebsinformation.de/tumorarten/lungenkrebs/behandlung-uebersicht.php, http://www.krebsinformationsdienst.de/tumorarten/lungenkrebs/faq.php, http://www.krebsinformationsdienst.de/tumorarten/lungenkrebs/risikofaktoren.php), (zuletzt besucht am 19.05.16)
[8] Frühe Diagnose und Behandlung von neuroendokrinen gastrointestinalen Tumoren, Hans Scherübl, Zentrum für Neuroendokrine Tumoren, Vivantes Klinikum Am Urban, Akademisches Lehrkrankenhaus der Charité, http://www.net-shg.de/Prof_Scheruebl.pdf, (zuletzt besucht am 19.05.16)
[9] http://www.pankreas-ca-info.eu/pdf/V_Neuroendokrine_Tumore.pdf, (zuletzt besucht am 19.05.16)
[10]Yao JC, Fazio N, Singh S et al. Everolimus for the treatment of advanced, non-functional neuroendocrine tumours of the lung or gastrointestinal tract (RADIANT-4): a randomised, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet 2016; 387: 968-977
[11] Kaifi, Jussuf T.; Kayser, Gian; Ruf, Juri; Passlick, Bernward, Diagnostik und Behandlung bronchopulmonaler Karzinoide, The diagnosis and treatment of bronchopulmonary carcinoid, Dtsch Arztebl Int 2015; 112(27-28): 479-85; DOI: 10.3238/arztebl.2015.0479.
[12] Horsch D, Schmid KW, Anlauf M et al. Neuroendocrine tumors of the bronchopulmonary system (typical and atypical carcinoid tumors): current strategies in diagnosis and treatment. Conclusions of an expert meeting February 2011 in Weimar, Germany. Oncol Res Treat 2014; 37: 266-276
[13] Sayeg Y, Sayeg M, Baum RP et al. [Pulmonary neuroendocrine neoplasms]. Pneumologie 2014; 68: 456-477
[14]Tabaksblat EM, Langer SW, Knigge U et al. Diagnosis and treatment of bronchopulmonary neuroendocrine tumours: State of the art. Acta Oncol 2015: 1-12

 Erstellt am: 14.06.2012

Autor: Jasmin Andresh, überarbeitet am 19.05.2016

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Erstellt am: 14.06.2012
Autor: Jasmin Andresh, überarbeitet durch Michaela Spaeth-Dierl am 16.04.2013